首部抗EGFR单抗治疗相关皮肤不良反应

△消化道肿瘤精准治疗路上的患者互助机构△

作者

小韩

不少结直肠癌患者一定都有过类似经历，使用抗EGFR单抗药物（爱必妥）治疗后，肿瘤退缩明显的同时却出现了皮肤不良反应——如丘疹脓疱型皮疹、皮肤干燥瘙痒、甲沟炎、毛发异常和粘膜炎等，这些症状可能让患者备受困扰，有人甚至考虑减少用药量或者中断治疗。

但事实上，皮肤不良反应的发生往往预示药物治疗更加有效。

年5月由中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会、中国医师协会皮肤科医师分会、中国医药教育协会联合发布的《抗EGFR单抗治疗相关皮肤不良反应临床处理专家共识》(以下简称《共识》)，详细介绍了抗EGFR单抗治疗相关皮肤不良反应诊断、分级、处理的相关知识，鼓励患者“早预防，早干预”，在用药的开始就进行皮肤预处理，控制皮肤不良反应，以保证治疗连续性。

塞翁失马，焉知非福

提问：皮肤不良反应越严重，靶向治疗效果越好？

EGFR是表皮生长因子受体的英文缩写。西妥昔单抗是全球最早研发的经典抗EGFR单抗类药物，年12月在中国获批上市后，已挽救众多晚期转移性结直肠癌患者。相比单纯化疗，对于RAS基因野生型左半转移性结直肠癌患者，化疗+西妥昔单抗能有接近40个月的生存，抗EGFR单抗的加入可以显著延长患者的生存时间[i]。

不过，在皮肤组织中，EGFR通路调控表皮正常的生长分化过程、促进伤口愈合，与免疫稳态和屏障功能的维持息息相关。因此抗EGFR单抗在抑制肿瘤细胞生长的过程中，也会影响皮肤的状态。使皮肤变得干燥、缺乏弹性、甚至脱水，继而引发各种影响日常生活的皮肤症状。

根据我国一项晚期结直肠癌患者研究显示，抗EGFR单抗的皮肤不良反应发生率高达81.4%[ii]。中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会副主任委员袁瑛教授指出“已经有一些临床研究的亚组分析数据告诉我们，当患者接受抗EGFR治疗接受了皮疹，实际上是疗效不错的信号，我们会鼓励病人用下去。”

使用抗EGFR单抗引起的皮肤不良反应最早可出现于用药一周后，临床往往需要4-6个月的治疗以达到目标。因此治疗开始前，运用《共识》中的方法进行皮肤反应的预防，皮肤反应发生早期就配合医生护士的要求进行干预，能够帮助患者坚持完成足疗程治疗。

有意思的是，研究表明抗EGFR单抗治疗后出现丘疹脓疱型皮疹的结直肠癌患者，比那些没有出现皮疹者的生存期更长、缓解率更高。

因此，皮肤不良反应的发生具有多面性意义，正确认识、科学预防和处理是关键，养成每日保湿、坚持防晒的好习惯。

居安思危，有备无患

提问：皮肤不良反应，有何预防措施呢？

根据患者情况不同，《共识》提出了分级预防的措施，供大家参考。

一级预防

对于所有计划开始抗EGFR单抗治疗的患者，均需在靶向治疗开始前，进行“一级预防”措施，其中包括：

1.温和清洁，合理保湿，修复皮肤屏障。

皮肤清洁时，始终要在沾湿的皮肤上使用清洁产品，并先将其打出泡沫。建议清洁用品用量少一些，以免除去皮肤上的天然油脂。然后以打圆圈的方式涂抹泡沫。动作轻柔，避免过度摩擦，以免损伤皮肤。为了保持卫生，最好直接用手，而不要使用沐浴手套、沐浴球或海绵。清洁全身时注意不要漏掉皱褶部位、肚脐、耳后和脚趾间的清洁。然后仔细用水冲洗，尽可能地冲去沐浴清洁产品。最后，用毛巾轻轻擦干，而不是摩擦的方式擦干身体。关于水温，建议使用温水洗澡，并不宜洗澡时间过长，也应避免使用过热的水洗澡，会导致皮肤干燥。

使用洁肤、护肤产品时，需选择不含香料、酒精，且pH值为中性的产品。

2.做好物理及化学防晒，预防皮疹的出现和加重。

如果白天要离开房屋，请记得无论天气如何，都要使用防晒系数高于SPF30的防晒霜来保护自己的皮肤，每过2到3个小时补涂一次防晒霜。

3.做好手足护理，避免甲沟炎。

尤其足部，每天需要用肥皂和水清洗脚，擦干脚时应特别小心，不要遗留任何潮湿部位，如脚趾之间，以免发生真菌感染。选择含棉量高的袜子，并应每天更换，或在运动后更换。

二级预防

以下高风险人群，医生会建议采用以外用和口服药物干预为主的“二级预防”措施。

丘疹脓疱型皮疹的高风险人群：既往治疗中出现过3-4级丘疹脓疱型皮疹的患者，或在低剂量抗EGFR单抗治疗期间已出现1-2级丘疹脓疱型皮疹、准备增加治疗剂量的患者；

皮肤干燥瘙痒的高风险人群：既往有皮肤疾病，如银屑病、湿疹、特应性皮炎、荨麻疹的患者，及皮肤容易出现干燥、瘙痒的老年患者；

甲沟炎的高风险人群：已有甲真菌感染或既往甲沟炎病史患者和出现甲沟炎及继发感染的风险较高的糖尿病患者。

知己知彼，随机应变

提问：如何判断我的皮肤不良反应的严重程度？

《共识》根据皮损的累及范围及对患者生活质量的影响程度，对丘疹脓疱型皮疹、皮肤干燥及瘙痒、甲沟炎进行严重度分级，对患者有指导作用。

1.抗EGFR单抗丘疹脓疱型皮疹

丘疹脓疱型皮疹是最常见的抗EGFR单抗治疗相关的皮肤不良反应，发生率约为60%~90%，主要表现为红色毛囊性丘疹和脓疱，分布于皮脂溢出部位，如头皮、鼻部、鼻唇沟、口周、上背部及颈前V字区，显著影响患者颜值和日常社交，其严重程度与抗EGFR单抗的用药剂量有关，临床上多数患者为轻~中度（1/2级），约5%~20%的患者呈重度（3/4级）。

抗EGFR单抗丘疹脓疱型皮疹的严重度分级

1级

累及范围10%体表面积，伴或不伴瘙痒和触痛

2级

累及范围10%-30%体表面积，伴或不伴瘙痒和触痛；影响心理健康；工具性日常生活活动受限；累及范围30%体表面积，但症状轻微者；

3级

累及范围30%体表面积，且伴中到重度症状；自理性日常生活活动受限；需要口服抗生素治疗的局部继发感染；

4级

需要静脉抗生素治疗的广泛继发感染；皮疹累及范围及症状不限。

2.抗EGFR单抗相关性甲沟炎

您还可能患上甲沟炎，一种指甲向内生长的症状，这可能会降低您抓握物品或行走的能力，按照影响程度，可分为1-3级。

抗EGFR单抗相关性甲沟炎的严重度分级

1级

甲襞水肿或红斑，累及甲小皮

2级

甲襞水肿或红斑伴痛，伴渗液或甲板分离；日常生活活动受限；需要局部或口服抗感染治疗

3级

自理性日常生活活动受限；需要手术干预或静脉抗生素治疗

分级施治，有的放矢

提问：对已经发生的皮肤不良反应，该如何处理？是否需要停药或改变剂量？

《共识》采用分级处理原则，将皮肤不良反应的治疗主要分为三个阶段：

1.轻度皮肤反应：不用调整抗EGFR治疗剂量，需要养成良好的卫生习惯为主，并配合外用抗菌、消炎药物或弱-中效激素。

2.重度皮肤反应：需要暂停治疗、调整剂量；处理措施以药物治疗为主，对丘疹脓疱型皮疹，医生会开专用外用药，以及系统治疗药物；对甲沟炎，需口服抗生素。

3.剂量恢复与暂停的标准：针对丘疹脓疱型皮疹，暂停抗EGFR单抗治疗≤21天直到降至2级后评估，如果改善，可以恢复治疗。

针对常见的几种不良反应，建议处理方法如下：

1.抗EGFR单抗引起皮肤干燥、湿疹、瘙痒的处理

皮肤干燥和瘙痒高发但程度较轻，一般可以通过日常护理及口服用药处理。

注意事项

细节

避免过度清洁

洗澡水温不可过高，避免使用含有乙醇（即酒精）和皂基的清洁剂，建议使用沐浴乳或沐浴油。每日沐浴后于全身涂抹润肤霜（如尿素软膏、白凡士林或其他富含神经酰胺和透明质酸等有屏障修复功能的润肤霜），尤其是四肢伸侧、腰腹、手足等容易干燥瘙痒的部位。

湿疹

湿疹部位可短期内使用中效糖皮质激素软膏，继发感染时可外用抗生素类软膏。

瘙痒

养成良好的皮肤护理和保湿习惯；如无明显改善及影响睡眠的患者，可推荐口服抗组胺药物：以夜间瘙痒为主者，可选择氯苯那敏、赛庚啶、多塞平、西替利嗪等药物；日夜无明显区别者，可选择氯雷他定、依巴斯汀等药物口服（嗜睡副作用相对轻）。如使用上述一/二代抗组胺药物仍无法缓解者，排除其他诱发皮肤瘙痒的疾病如糖尿病、肝肾功能异常、血液系统肿瘤后，可选择加巴喷丁或普瑞巴林口服改善顽固性瘙痒。

2.丘疹脓疱型皮疹的分级处理

分级

治疗

1级

无需调整剂量或停药

局部外用抗生素类：包括克林霉素凝胶、红霉素软膏、甲硝唑凝胶和夫西地酸乳膏等；

弱~中效糖皮质激素：包括丁酸氢化可的松乳膏和地奈德乳膏

钙调磷酸酶抑制剂：包括1%吡美莫司乳膏和0.03%或0.1%他克莫司软膏

2级

无需调整剂量或停药

局部外用抗生素类：包括克林霉素凝胶、红霉素软膏、甲硝唑凝胶和夫西地酸乳膏等；

中效糖皮质激素：包括糠酸莫米松乳膏和丙酸氟替卡松乳膏等，可使用1~2周；钙调磷酸酶抑制剂，包括1%吡美莫司乳膏和0.03%或0.1%他克莫司软膏；

系统治疗：包括米诺环素50mg每天2次或多西环素mg每天2次，疗程≤6周；可选择酮替芬、扑尔敏或赛庚啶口服用于改善夜间瘙痒。

3级

需暂停治疗、调整剂量；局部抗生素及糖皮质激素用药类似2级

系统治疗：米诺环素50mg每天2次或多西环素mg每天2次，疗程≤6周；对于疗效欠佳者，需进行脓疱培养；等待药敏时可选择二线抗生素联合小剂量糖皮质激素口服：阿莫西林克拉维酸钾+克拉霉素+甲泼尼龙0.4mg/kg或泼尼松0.5mg/kg，疗程≤10d[10]；可选择扑尔敏等抗组胺药及镇痛药如加巴喷丁或普瑞巴林缓解症状。

4级

停用靶向药；收治入院；皮损处病原学培养；局部抗生素类药物治疗。

系统治疗：米诺环素50mg每天2次或多西环素mg每天2次，疗程≤6周；根据药敏结果选择静脉使用的抗生素（广谱/覆盖G-菌群的抗生素类）；可考虑联合静脉糖皮质激素治疗（甲泼尼龙/地塞米松）。

值得注意的是《共识》还明确了，针对不同出现次数的三级疹脓包型皮疹在治愈后，应以何种剂量恢复治疗。

3.甲沟炎的分级处理

日常需穿宽松的鞋袜以避免甲周的磨损和挤压，正确修剪指趾甲以避免嵌甲。如出现甲沟炎，需注意局部清洁，配合外用抗生素类和抗真菌类药物。

抗EGFR单抗相关性甲沟炎的分级处理

分级

治疗

1级

无需调整剂量或停药；外用苯扎氯胺和碘伏改善皮损的红斑水肿；根据病原学检查的结果选择外用药：如考虑细菌感染可选择夫西地酸乳膏、克林霉素凝胶和莫匹罗星软膏，如考虑真菌感染可选择酮康唑乳膏和特比萘芬乳膏等；对于无法判断或不具备检测条件的情况，可选择对细菌及真菌感染均有效的外用药，如氯碘羟喹软膏。

2级

无需调整剂量或停药；除1级外用药物外，建议口服多西环素、米诺环素或一代头孢。

3级

暂停治疗至皮疹改善至2级；如有脓液需行病原学培养；外用药物参考1级处理；需口服多西环素、米诺环素或一代头孢；如出现蜂窝织炎表现，需静脉予抗感染治疗。

总而言之，皮肤不良反应的发生往往预示着抗EGFR单抗治疗的有效性，我们要重视它，但不必惧怕他。

中国肿瘤科医生和皮肤科医生共同撰写的《抗EGFR单抗治疗相关皮肤不良反应临床处理专家共识》根据国际最新理论和临床经验，为医护人员提供了专业的治疗方案，也为我们患者提供了详细的预防措施。

希望大家在接受抗肿瘤治疗时，能享受更长久也更舒适的生活。

参考文献：

[1]CSCO结直肠癌诊疗指南版，EGFR单抗治疗相关皮肤不良反应临床处理专家共识

[2]Qin,S.,Li,J.,etal.().Efficacyandtolerabilityoffirst-linecetuximabplusleucovorin,fluorouracil,andoxaliplatin(FOLFOX-4)versusFOLFOX-4inpatientswithRASwild-typemetastaticcolorectalcancer:Theopen-label,randomized,phaseIIITAILORtrial.JournalofClinicalOncology,36(30),–.

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